SIPAD SOTTOMUCOSI Inquadramento nosologico C. Formisano (Napoli)

Allora io taglio corto, il professore Formisano che ci parlerà dei tumori mesenchimali, l'inquadramento nosologico.

Buongiorno a tutti, grazie, grazie al professore Palazzini per l'invito, alla SIPAD e in particolare a Carlo Leverra che come abbiamo sentito nel segretario,

Presidente Rigamonti per questo invito. In effetti nel programma, come avete visto, è indicata questa sessione intitolata i tumori sottomucosi dello stomaco,

Però chiaramente anche in considerazione di quello che diceva il professore Forestieri, considerando che stamattina abbiamo trattato i tumori epiteliali, evidentemente oggi dobbiamo essenzialmente parlare dei tumori non epiteliali, diciamo mesenchimali, ma comunque non epiteliali allo stomaco.

A me è stato dato l'incarico di introdurre l'argomento dando un inquadramento nosologico e dopodiché ci saranno le altre relazioni che riguarderanno la diagnosi e la terapia di questi tumori che come diceva giustamente il professor Riamonti sono anche diversi, hanno degli approcci diversi rispetto a quello che riguarda i tumori epiteliali.

allora essenzialmente noi stiamo parlando di tumori diciamo sottomucosi ma comunque diciamo di tumori non epiteliali

intendendo appunto per tali tutto ciò che c'è al di sotto per così dire della sottomucosa

questa è una classica diapositiva istologica dove appunto è riportata l'anatomia microscopica della parete gastrica prossimale e distale

quindi noi ci rivolgiamo essenzialmente ai tumori non epiteliali

A proposito dei tumori non epiteliali, il nostro riferimento resta tutt'oggi quella che è l'ultima versione della classificazione estologica dell'Organizzazione Mondiale della Sanità dei tumori gastrici, che appunto distingue i tumori epiteliali rispetto ai tumori, come vedete a destra, non epiteliali.

sono stati riconsiderati nel 2010, è stata rivista la vecchia classificazione del 2006

e quindi noi come tumori non epiteliari dello stomaco ci rivolgiamo essenzialmente a questi,

l'eromioma, scivannoma, tumori a cellule granulari, tumore glomico, leiomiosarcoma

e poi questo capitolo che poi è quello che fondamentalmente sul quale soffermerò la mia attenzione

che è quello che riguarda i cosiddetti GIST, cioè i tumori stromali che poi rappresentano

la stragrande maggioranza dei tumori non epiteliari dello stomaco, distinti a loro volta in tre sottogruppi, benigni, a potenziale maligno incerto e maligni.

Poi c'è il sarcoma di Kaposi, altri.

Ora l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha tenuto giustamente separata in questa classificazione poi i linfopi maligni,

dei quali io non parlerò perché ci focalizziamo essenzialmente sui tumori cosiddetti non epiteliani.

Allora, quindi, ricapitolando, questo l'abbiamo detto prima, i tumori non epiteriali allo stomaco, linfomi esclusi, comprendono tumori benigni, leiomioma, lo schwannoma, il tumore di Apricoff, che è praticamente il tumore a cellule granulari, il tumore glomico, leiomiosarcoma, il GIST, il sarcoma di Kaposi e poi altri tumori che sono classificati, diciamo, meno frequenti.

In questa mia relazione introduttiva accenderò brevemente a due tumori perché per incidenza sono un po' più frequenti degli altri che sono fondamentalmente lo schwannoma e l'eosarcoma ma concentrerò poi l'attenzione pressoché esclusivamente sul GIST nel cui ambito poi ci sarà un piccolo riferimento al GANT che inizialmente era come tutti sapete considerato un'entità nosologica a parte ma che oggi è considerata una variante del GIST.

Quindi molto rapidamente per quello che riguarda lo scivannoma, altrimenti detto neuroillimoma, è un tumore benigno che origina dalla guaina del nervo, ben circoscritto, è molto raro, molto meno frequente del gist, in effetti il rapporto tra scivannoma e gist è nell'ordine di 1 a 50.

Qui vedete dei quadri istologici di Schwannoma.

L'eomiosarcoma invece è un tumore maligno della muscolatura liscia che origina dalla muscolare se propria.

Rappresenta anche questo abbastanza raro, il 1% di tutti quanti i tumori maligni dello stomaco,

come caratteristiche predilige il sesso maschile, la quinta-sesta decada di vita,

più frequentemente localizzato nella parte alta del corpo e del fondo,

da un punto di vista clinico ha una sintomatologia più o meno similurcerosa,

con possibilità anche di un rallentato svuotamento gastrico

da un punto di vista prognostico

la prognosi è sicuramente sfavorevole

nei tumori che hanno dimensioni superiori ai 5 cm

e complessivamente la sopravvivenza a 5 anni dell'iomiosarcoma

si attesta intorno al 50%

questo è un caso

va bene

ok, ancora dei quadristologici dell'iomiosarcoma

ma vediamo quello che è l'argomento principale di questa introduzione

cioè che come vi dicevo prima sono i GIST

Con l'acronimo GIS noi intendiamo tumori stromali gastrointestinali che in assoluto sono i tumori mesenchimali più comuni del tratto gastroenterico, come tutti sappiamo originano dalle cellule interstiziali del caciallo, ovvero sono differenziati verso le cellule interstiziali di caciallo che come sappiamo fanno parte del sistema di regolazione della peristalsi intestinale.

Complessivamente, abbiamo detto prima, nel 25% dei casi, quindi in un quarto dei casi, sono clinicamente maligni.

Nel restante 75% hanno un atteggiamento, per così dire, benigno o comunque una malignità incerta.

Ancora, da un punto di vista epidemiologico, i GIST rappresentano meno dell'1% di tutte quante le neoplasie maligne

e per quello che riguarda i tumori maligni allo stomaco sono più o meno intorno al 2-3% del totale.

abbiamo una incidenza di 1,5 casi ogni 100.000 abitanti l'anno

un'età di insorgenza che è tra i 60 e i 65 anni in media, quella più frequente

e hanno una caratteristica, nella grande maggioranza dei casi sono considerati sporadici

95% di casi, c'è un 1% di casi di GIST che sorge in età pediatrica

o comunque nel giovane adulto e come vedremo hanno alcune caratteristiche peculiari

Il rapporto maschi-femmine è praticamente paritario di uno a uno.

Da un punto di vista clinico hanno una sintomatologia tutto sommato sovrapponibile a quella di altre lesioni neoplastiche dello stomaco,

quindi dolore addominale, possibilità anche qui di un rallentamento dello svuotamento gastrico, massa palpabile e piuttosto melena.

In una certa percentuale di casi possono anche ovviamente essere asintomatici.

Ora da un punto di vista istologico sono costituiti da cellule fusate epiteliolio miste e hanno una caratteristica quella di essere positivi da un punto di vista immunohistochimico per il kit CD117 e CD34 da un Google e Bimentina.

Da un punto di vista dello studio genetico è molto importante tener conto di questo aspetto per quello che riguarda lo studio dei GIS, la loro classificazione e quindi anche il discorso poi in termini diagnostici, terapeutici e prognostici rappresentano complessivamente nel 75-80% di casi presentano delle mutazioni attivanti il gene KIT.

Nel 5-10% dei casi il gene invece che è quello relativo al recettore per il fattore di crescita della derivazione piastritica alfa.

Ancora l'analisi mutazionale di questi geni, cioè del gene KIT e del PDGF alfa, sono molto utili da un punto di vista diagnostico per confermare i casi a diagnosi incerta.

Cioè quando per esempio c'è un sospetto di GIST che abbia però un CD117 o un DAG1 negativo.

Ancora dal punto di vista delle mutazioni, l'esone che è direttamente interessato del gene KIT, nella maggior parte dei casi, è l'esone 11.

Meno frequentemente sono chiamati in causa gli esoni 8, 9, 13, 14 e 17, sempre del KIT, e gli esoni 12, 14 e 18 del PDGFR-alpha.

Le mutazioni di quest'ultimo gene sembrano prevalere nei GIST a morfologia epitelioide e a insorgenza gastrica.

Ancora, c'è un tipo particolare di GIST, che è il cosiddetto wild type, dove non sono presenti alterazioni genetiche di questi due geni principali.

E in particolare questo tipo di GIST è quello che caratterizza i casi pediatrici, dei quali è stata anche riconosciuta un'alterazione del complesso dell'associato dei drogenasi e sono molto spesso, come dicevamo prima, associati ad altre patologie, in particolare alla neurofibromatosi di tipo 1, che è legata alla mutazione del genere neurofibromina, quindi la malattia di Von Recklinghausen,

e sono considerati facenti parte della triade di Carni insieme al paraganglioma e al condroma polmonare.

Altrettanto c'è un'altra sindrome che pure coinvolge il wild type del GIST,

che è la sindrome di Carni e Stratachis, dove c'è l'associazione tra GIST gastrico e paraganglioma familiare.

Il GANT, facciamo una piccola parentesi per quello che riguarda il GANT,

che in passato era stato classificato separatamente rispetto al GIST,

dal momento che ha una somiglianza ultrastrutturale rispetto alle cellule del sistema nervoso autonomo

ma oggi è considerata ormai da alcuni anni una variante fenotipica del GIST

con mutazioni C-GIT e espressione di CD117+.

Andiamo adesso un po' alla clinica di questo tumore.

Allora le sedi di localizzazione più frequenti a livello gastrointestinale

lo stomaco la fa da padrone, la maggioranza dei casi di GIST è localizzata allo stomaco

complessivamente possiamo dire il 60% dei casi localizzazione gastrica, in un 30% dei casi il

GIST è localizzato a livello del digiuno dell'ileo, 5% a livello del duodeno, altrettanto 5% del

colon retto in misura diciamo inferiore all'1% tra esofago, appendice, retroperitoneo, cavità

addominale. Il GIST gastrico, vedete qui alcune immagini istologiche, colorazioni con ematossidina

neosina, immunohistochimica, come abbiamo detto prima, rispetto al kit CD117, piuttosto al CD34.

Come possono essere considerati i GIS da un punto di vista della predizione del rischio rispetto

ai due parametri che vengono oggi ritenuti fondamentali per la definizione di questo

parametro, che sono praticamente la dimensione del tumore e l'indice mitotico. Cioè è molto

importante nel GIS lo studio dell'indice mitotico come vedremo

innanzitutto perché ci consente di individuare il livello di rischio del

tumore e vedete qui in questa classificazione tutt'oggi valida

che il livello di rischio è distinto in molto basso, basso, intermedio e alto a

seconda di quelle che sono come vedete le dimensioni del tumore quindi il rischio

molto basso se il tumore è inferiore a due centimetri man mano si arriva fino

fino al rischio alto quando il tumore è superiore ai 10 cm o qualunque dimensione.

Ma è molto importante anche incrociare questo dato della dimensione, come dicevamo, con la conta mitotica,

per cui ovviamente il rischio è molto basso in quei casi in cui ci sono 5 mitosi per 50 campi microscopici ad alta definizione,

man mano saliamo fino al rischio alto quando queste mitosi superano le 10 per 50 campi ad alta definizione.

Ancora questa è un'ulteriore classificazione nella quale praticamente è stata considerata la dimensione del tumore incrociandolo con l'indice mitotico a seconda delle localizzazioni.

Per quello che riguarda l'argomento che oggi trattiamo, cioè il gistegastrico, questo rischio è praticamente nullo per tumori inferiori a 2 cm di diametro con un indice mitotico inferiore a 5 e man mano anche qui aumenta con l'aumento delle dimensioni per indici mitotici superiori a 5.

Dicevamo che ancora è molto importante tener conto di questi parametri perché a parità di dimensione e indice mitotico si è visto che la sede gastrica ha un rischio inferiore di recidiva rispetto al piccolo intestino.

L'aggressività clinica si estrinseca prevalentemente sotto forma di disseminazione peritoneale e metastatizzazione epatica.

Altra cosa molto importante è il riscontro della rottura della capsula tumorale che determina una prognosi molto sfavorevole indipendentemente dagli altri fattori.

Così come, molto importante, l'analisi mutazionale dei due geni di cui dicevo prima, cioè il KIT e il PDGFR-alfa, costituisce un parametro che è prognostico e predittivo anche per quello che riguarda la risposta terapeutica a alcuni farmaci che vengono utilizzati, che sono gli inibitori dei recettori dell'attività tirosinchinasica.

Il GIST è stato anche riclassificato del tutto recentemente dall'ICC con l'ottava edizione del manuale del TNM che è stata pubblicata all'inizio di quest'anno e alla quale siamo tutti tenuti a riferirci.

Per quello che riguarda il GIST vedete che il T praticamente continua a fare riferimento alle dimensioni del tumore, quindi a seconda del diametro massimo del tumore. La cosa importante è che per il GIST, a differenza di quello che succede ovviamente per il carcinoma, non ci sono differenze nella categoria N perché l'evidenza di metastasi linfonolari del GIST è un'evidenza sicuramente rara, come vedremo,

ma che comunque se è presente, vedete, nella stadiazione è un indice di malattia ormai in uno stadio avanzato.

Altre differenze non ce ne stanno, vedete anche il TNM tiene conto ovviamente del valore dell'indice mitotico,

se inferiore alla dimensione dell'indice mitotico.

La prognosi. Allora la prognosi di questi tumori, come vedete, è legata ai due parametri che dicevo prima,

dimensioni del tumore e indice mitotico. Vedete come praticamente il rischio di ripresa di malattia in un GIST

varia molto dallo 0,2% nello stadio 1A, arriva fino addirittura all'86% nello stadio 3B, con tutte le progressioni relative.

La diagnosi, e quindi adesso introduciamo poi le relazioni successive, la diagnosi di gist castrico, nel 60% dei casi il tumore si presenta sotto forma di massa sottomucosa

all'endoscopia o piuttosto massa addominale alla radiologia, essenzialmente TAC o risonanza magnetica.

Può essere anche diagnosticata in corso della parotomia o tramite la paroscopia e la caratteristica di questo tumore è quello che insorge nell'ambito della parete dell'organo ma tende a un accrescimento estrinseco.

Cosa molto importante nel 40% dei casi molto spesso la diagnosi avviene in urgenza a seguito della manifestazione di complicanze del tumore stesso rappresentate dalla perforazione, dall'emorragia in cavità addominale o dall'emorragia digestiva.

E infine, in una certa percentuale di casi, può anche essere di riscontro occasionale, cosiddetto incendio di taloma, nel corso di esami diagnostici effettuati per altri motivi.

Quindi la diagnosi, diciamo, complessivamente, vista la sede di localizzazione del tumore, la sua modalità di presentazione, è molto più frequentemente radiologica piuttosto che endoscopica.

Quindi in genere l'attacco, la risonanza che ci fanno portare a immaginare questo tipo di tumore. La diagnosi differenziale chiaramente va rivolta verso tutte le altre patologie che possono dare questo tipo di presentazione alla diagnostica per immagini e quindi fondamentalmente va rivolta nei confronti dei linfomi, delle neoplasie germinali, della fibromatosi mesenterica o piuttosto di altri sarcomi.

Molto importante ovviamente per la precisazione diagnostica è la caratterizzazione istologica che può essere effettuata o attraverso ecoendoscopia o meglio ancora attraverso biopsie transcutanee con agotranciante. In molti casi poi si deve ricorrere a un intervento chirurgico per avere la caratterizzazione istologica che chiaramente è indispensabile per poter poi procedere con la terapia più adeguata. Vi ringrazio.

Grazie Cesare, molto preciso e puntuale come sempre.

Biopsia transcutanea. Ora, se abbiamo detto che la rottura della capsula è un elemento negativo e sfavorevole per la prognosi, la biopsia transcutanea significa entrare nel tumore attraverso la capsula.

Tanto è vero che nella mia esperienza ne ho operati parecchi, la diagnosi prevalentemente è stata ecoendoscopica, recentemente adesso con i nuovi ecoendoscopi si riesce a fare anche la cosa.

Anche perché è importante perché con la biopsia preoperatore riesci anche a verificare se c'è lesione 9 o lesione 11 perché dal punto di vista di chemioterapia è in grado di capire se è un paziente che risponde o meno e quindi questo ci dice come dobbiamo comportarci dal punto di vista chirurgico.

Cioè se affidare alla sola chirurgia la risoluzione del problema o se anche fare una chirurgia ridotta e passarlo poi in chemioterapia.

Io su questo non ho affrontato questo aspetto perché immaginavo fosse oggetto poi di una relazione successiva, però certamente c'è un discorso che riguarda anche la dimensione del tumore.

Ci sono molti che anche in presenza di una diagnosi istologica accertata al di sotto del centimetro di diametro consigliano addirittura una sorveglianza, insomma, ad api della letteratura, tenendo conto come fattore discriminante proprio quei fattori prognostici di cui dicevamo prima, in particolare lo studio di quelle mutazioni genetiche che sono collegate poi alla possibilità di utilizzo di quei farmaci inibitori dell'alimentina, si dicevo prima.

È giusto quello?

Il prossimo relatore in effetti parlerà della diagnosi ecoendoscopica.

da Perugia

sicuramente lui parlerà anche dell'ecoendoscopia

quindi è un argomento che sentiremo dopo

dobbiamo un attimo mischiare le carte in queste

presentazioni perché purtroppo

c'è stato questo sfasamento di redatori