Diagnostica anatomo-patologica V. Villanacci (Brescia)

Cercherò di dire molto rapidamente molte delle cose che sono state trattate, anche perché io sono un patologo, a differenza di quello che avete sentito prima di me.

Il mio compito è parlarvi della diagnostica anatomopatologica. Io sono stato chiamato perché erroneamente sono ritenuto un esperto nell'ambito del Barrett,

ma come vedete qui da questa opinione del professor Borre, che voi sapete è stato un premio Nobel per la fisica,

il vero esperto è colui che ha compiuto tutti gli errori possibili ma nel campo più ristretto possibile.

E qui chiaramente questo per quanto mi riguarda vuol dire che io sono pericoloso nell'ambito diciamo ristretto del Barrett quando non mi interesso di altro ma soprattutto tutto quello che vedrete oggi è frutto di errori praticamente del passato che oggi quantomeno mi permettono di dare delle indicazioni più precise.

La mia relazione riguarderà la definizione, la displasia, la resezione endoscopica sottomucosa dal punto di vista anatomopatologico e la radiofrequenza.

Ora il primo problema che noi abbiamo è innanzitutto la definizione, non c'è ancora una definizione ben chiara tra l'Ovest e l'Est del mondo, tra queste due entità.

Infatti voi sapete che dal punto di vista della popolazione dell'Ovest, dei gastroenterologi dell'Ovest, come ha detto prima la dottoressa Ruggero,

Un elemento fondamentale è l'estensione di quest'area a livello esofageo in cui il patologo vi dice che c'è metaflasia intestinale, infatti presumendo un sufficiente campionamento bioptico è giusto per il patologo adeguarsi al detto no goblets no barrets.

E queste che vedete qui sono le famose goblets cell di cui parlava prima la dottoressa, lo vedete a maggior ingrandimento, ricordiamoci che c'è una metaflasia intestinale completa ed incompleta, completa ad esempio quando ci sono le cellule di panet.

E questa che vedete è una colorazione istochimica, l'alchampas, che in effetti ci permette di confermare la presenza di metaplasia intestinale, perché vedete questo è il muco acido, blu, mentre invece questo è il muco neutro che normalmente troviamo a livello dello stomaco.

Dall'altra parte invece, soprattutto a livello inglese e a livello giapponese, la definizione è totalmente diversa, nel senso cioè che si può fare diagnosi di esofago di Barrett anche in assenza di metaplasia intestinale.

Molto è dovuto a questo lavoro di due maestri anatomopatologi, i quali il professor Riedel e il professor Ozze, i quali avevano scritto questa review in cui si parlava dell'assenza di metaflasia intestinale, cioè era necessaria per la definizione di Barrett.

Molto di questa review però si basava su questo lavoro del professor Tacubo e del professor Fitt, i quali avevano individuato degli adenocarcinomi nell'esofago in cui non trovavano però metaflasia intestinale dal punto di vista istologico.

Questo lo vedete con tutta la sua famigliola, abbiamo avuto una discussione abbastanza accesa qualche anno fa a Parigi. Contro queste osservazioni ci sono state tantissime relazioni ma soprattutto questo lavoro del professor Cian Drasoma il quale dimostrava praticamente che senza metaflasia intestinale non c'era rischio di adenocarcinoma come cercherò di dimostrarvi anch'io.

Infatti nella nostra casistica di 723 casi noi li abbiamo divisi in due gruppi, quelli senza metaplasia intestinale e quelli con metaplasia intestinale, vedete già qui la percentuale molto maggiore di Barrett con metaplasia intestinale.

Come avete sentito prima il Barrett è una condizione cancerosa perché in effetti porta la displasia al cancro, però attenzione questo è un concetto molto importante, oggi se ne parla senza avere la cognizione ben chiara di che cosa stiamo parlando.

La displasia è una trasformazione inequivocabilmente neoplastica dell'epitelio che esclude qualsiasi modificazione di tipo reattivo. Perché? Perché c'è stato un danno di uno o più cloni del DNA che praticamente predispone queste cellule alla trasformazione maligna.

Quindi la definizione esatta di displasia è l'alterazione istologica che io vi vedo al microscopio ed è chiaramente espressione di un danno del DNA che precede la malignità, quindi è un processo neoplastico e non può regredire, io non crederò mai al lavoro come questo ad esempio del professor Tacubo in cui si diceva addirittura che la displasia di alto grado potrebbe regredire nel Barrett, per me questo è assolutamente impossibile, o è un difetto di campionamento oppure credetemi come vi farò vedere non si tratta di un problema.

di vera displasia. Ma quando parliamo di displasia? Attenzione perché il concetto è diverso quando

parliamo di Barrett, stomaco, intestino tenue e colon, perché la displasia è quando questa è

contenuta all'interno delle strutture ghiandolari, non supera la membrana basale, quindi queste

cellule non penetrano all'interno della lamina propria ed è anche giusto il termine coniato dal

professor Rugge di Padova di neoplasia intraepiteliale non infiltrativa, cioè deve essere localizzata

nel contesto della struttura ghiandolare. Come la si classifica? Negativa per displasia, positiva, basso grado o alto grado oppure NIN come vi ho fatto vedere prima e indefinita per displasia. Che vuol dire? Vuol dire che il patologo non sa se realmente si tratta di displasia e quindi questa condizione o impone una ripetizione delle biopsie oppure una valutazione da un secondo patologo che ha fatto più errori.

Ma ve la faccio vedere la displasia perché è bello parlarne però la devo far vedere com'è in realtà, qui vedete un'ampia biopsia che vi fa vedere una displasia di basso grado, notate, pluristratificazione nucleare, nucleo iperchromis ma tutto contenuto all'interno della struttura ghiandolare, mentre invece nella displasia di alto grado, lo vedete anche voi, c'è maggiore alterazione citologica, tutto contenuto all'interno della struttura ghiandolare.

Irregolare e due problemi, come ha sottolineato prima la dottoressa Ruggero, vi sono è vero tutta una serie di markers biologici ed immunistochimici, ma ve ne faccio venia perché in effetti basta la normale ematosserina e ossina.

Due problemi, uno è la distribuzione irregolare e l'altro è la soggettività interpretativa. È chiaro che maggiore il numero delle biopsie, come ha detto giustamente la dottoressa Ruggero, è maggiore la possibilità di poterla identificare perché ha una disposizione estremamente irregolare.

Ma molto più importante è la valutazione soggettiva da parte del patologo, non si mette mai in discussione, ma purtroppo c'è un'antevole variabilità soggettiva nell'interpretazione della displasia.

Vi faccio vedere questo lavoro di 110 casi definiti in Olanda come portatori di displasia di basso grado in Barrett rivisti da due patologi esperti, guarda caso 87 sono stati negati come portatori di displasia, 13 come portatori di displasia indefinita e soltanto 10 con displasia di basso grado.

Dopo un follow up di 42 mesi guardate quelli lì che non avevano displasia non hanno sviluppato nulla come pure quelli che avevano una displasia indefinita. Quali sono andati avanti verso la displasia di alto grado e il cancro? Quelli che effettivamente avevano realmente una displasia di basso grado. Io purtroppo devo ridere perché questa è una difficoltà proprio della mia categoria.

L'immunisto chimica ci potrebbe aiutare, in realtà esistono dei panel, io questo qua che uso, la P16 che può essere positiva in molti casi, in questi casi però la P53 è negativa come pure l'R2, altri casi in cui invece la P16 è negativa, la P53 è positiva e l'R2 è positiva, in alcuni casi si può utilizzare anche l'EGFR.

Qui lo vedete in queste immagini molto rapidamente, casi negativi e positivi, questi invece di P53 positivi e negativi come pure l'ER2. Perché vi dico l'ER2? Uno potrebbe dire ma perché la fai? Innanzitutto perché dal punto di vista immunisto-chimico identifica la displasia ma soprattutto perché questo può portare ad una terapia biologica.

Quando attraverso la FISH, la Fluorescence In-Situ Hybridization, si può determinare un'amplificazione del gene, come avviene nello stomaco e nella mammella, si può utilizzare una terapia biologica.

Però, voglio dire come dice il mio maestro, il professor Karel Gebost, tutte queste metodiche devono essere interpretate con estrema cautela.

E molto più importante una valutazione corretta della displasia con la normale ematossilina e ossina.

Vi faccio vedere la nostra carisistica, quei casi che vi ho fatto vedere prima avevano metaflasia gastrica, guarda caso dopo un follow up tra gli 8 e 12 anni nessuno ha sviluppato cancro o displasia, mentre invece quelli che avevano displasia, 77 casi l'hanno sviluppata, displasia 45 casi e cancro invece in 32 casi.

Quindi qual è la considerazione? Che il vero Barrett è quello che ha metaplastia intestinale e quindi quello che dovrebbe essere sottoposto a un follow up molto più ravvicinato come abbiamo pubblicato in questo lavoro.

L'ultima cosa che voglio dire è che nel trattamento del Barrett oggi si fa strada sempre di più la resezione endoscopica sottomucosa e la terapia ablativa, anche qui il patologo ha un suo ruolo e ve lo faccio vedere molto rapidamente in questo caso pratico, 75 anni si fa un'endoscopia, si rileva questa lesione a livello del esofago medio, queste sono le biopsie, per quello che vi ho detto prima si tratta di una displasia di basso e alto grado, vedete P53 positivo e poi R2 positivo e P16 completamente negativo.

Questa è la resezione endoscopica sottomucosa, ve lo faccio vedere rapidamente e questa è praticamente la mucosectomia fatta dal dottor Cengia di Brescia su un supporto particolare.

Perché vi faccio vedere questo? Perché oggi la maggior parte di queste mucosectomie vengono inviate, corredate di questi aghi che purtroppo vanno ad alterare uno degli elementi fondamentali della valutazione del patologo,

che cioè il margine di resezione, addirittura vedete questi come ricevevo, uno mi diceva ma scusa questo qua è andato in una ferramenta a prendere i chiodi per fissarti la mucosectomia

e vedete anche voi che buchi si determinavano a livello della mucosectomia.

Ora noi proponiamo questo metodo molto più semplice, cioè un impiego di una biocassette con delle spugne per poter alzare o abbassare il livello

e questo è il supporto su cui viene messa la mucosectomia, chiusa, messa in formalina e inviata al patologo.

Quando giunge in anatomia patologica queste zone centrali sono caratterizzate dal fatto di poter determinare facilmente il margine superiore e inferiore perché in effetti sono le zone centrali.

Il problema dove nasce? Nelle porzioni laterali.

Noi chiediamo ai nostri tecnici di tagliare prima questa zona, poi di ruotare di 180 gradi la porzione laterale e qui tagliarla come avviene nella porzione laterale dell'altra parte.

E questo è quello che riceve il mio endoscopista, il quale praticamente sa il margine profondo, i margini laterali liberi e il grado di displasia. Chiaramente questo si deve fare anche quando noi riceviamo più frammenti della mucosettomia.

fondamentale che il patologo vi dica

se la lesione è andata oltre la muscolare

spucosa e quindi penetra

nella sottomucosa, vedete SM1, SM2

SM3, perché? Perché è importante

questo dal punto di vista terapeutico

perché al di là della mucosa, quando

penetra nella sottomucosa, nell'SM1

è possibile una radicalità

dal punto di vista endoscopico, mentre

invece nell'SM2 ed SM3

è necessario inviare il paziente al chirurgo

come pure quando c'è un'invasione endorinfatica

e questo è fondamentale per mandarlo

direttamente al chirurgo quindi e nell'ambito del processo diciamo così che cosa il patologo vi deve dire nella infiltrazione della sottomucosa i margini la profondità di infiltrazione e l'invasione linfatica o vascolare nei nostri casi vedete la chirurgia è stata necessaria in tre casi la mucosectomia in 14 casi è risultata negativa laddove avevamo invece il cancro la chirurgia è stata necessaria in 11 casi mentre invece la mucosectomia in 10 casi.

Ultima cosa che vi voglio far vedere, queste 4 mucosectomie ricevute dal professor Cestari come vengono prelevate, vi faccio vedere questa qui, perché in effetti per quello che vi ho detto questo era un caso da operare, perché vedete giungeva al livello della sottomucosa, sfiorava addirittura la tonaca muscolare come vedete in questa immagine, l'altra mucosectomia a livello della porzione laterale addirittura aveva i margini presi, come si è preceduto in questo caso con la radiofrequenza,

Qui non avrebbe importanza il patologo, però vi faccio vedere come agisce la radiofrequenza dal punto di vista istologico, questo è il tessuto di granulazione su cui poi si va a riportare l'epitelio squamoso che avete visto e questo lavoro dimostra che non ci sono alterazioni genetiche.

Io ho concluso e praticamente che cosa posso dire? Che chiaramente nell'interpretazione del Barrett e soprattutto della displasia avete bisogno di un patologo come esperto ma soprattutto di un endoscopista estremamente valido nella determinazione delle biopsie. In un'unica parola il multidisciplinare team. Vi ringrazio.

Ringrazio il professore Villanacci che in molto poco tempo ci ha regalato una lezione magistrale perché ha introdotto degli argomenti veramente rilevanti per quanto attiene l'evoluzione dell'esofago di Barrett.

E soprattutto è stato introdotto dall'endoscopista ma riporta il problema anche al campionamento che è fondamentale.

Ma soprattutto devo dire che l'introduzione della second opinion credo sia effettivamente rilevante perché l'esperienza e anche l'interpretazione soggettiva evidentemente in questa malattia gioca un ruolo maggiore degli altri.

Però di fatto, ecco perché lo ringrazio, perché la sua relazione, la sua lettura magistrale ha dato molte spiegazioni a quello che è stata l'introduzione che ha fatto il professore Formisano.

Cioè tanti aspetti che probabilmente in qualche modo rimanevano oscuri, non tutto evidentemente, ma il discorso che lui ha fatto in modo direi magistrale effettivamente può spiegare una serie di argomenti.

Però siccome il Presidente non voleva interrompere la relazione, ma il Presidente voleva fare una domanda e siccome è Presidente lui ha il diritto di intervenire.

Guarda, intanto prima di tutto dei sinceri complimenti perché nella ormai mia lunghissima carriera, c'è 41 anni prossimi che faccio il medico e 16 che faccio il direttore, restare affascinato, sulle diapositive ovviamente, sulla relazione, da un anatomo patologo è un fatto assolutamente inconsueto.

Questo vuol dire che hai veramente trascinato un qualcosa. Allora, io ho colto una frase che mi ha colpito e dico, bene, quale sarà il nostro comportamento ottimale? Allora, la displasia, uguale, alterazione istologica del DNA che precede la trasformazione neoplastica intrepiteliale.

Ho riportato esattamente queste parole. Quindi sicuramente per quanto riguarda una forma low grade non superiamo la lamina propria, per quanto riguarda una situazione ad alto grado invece questa membrana viene rapidamente invasa e si passa quindi al cancro di per sé.

se addirittura si può dire che l'altro grado è l'anoplasia intrapiteliale.

Ma se l'evoluzione è quella, il basso grado, allora comunque lo devo operare?

Comunque devo fare qualcosa oppure posso fare fiduciosamente una terapia d'attesa?

No, personalmente io sono convinto che è necessario intervenire,

perché noi siamo praticamente, se ci immaginiamo una scala che porta verso il cancro,

Se io posso prenderti la lesione nella fase iniziale, cioè di displasia di basso grado, anche magari l'intervento sarà inferiore rispetto a una condizione di alto grado. L'alto grado è proprio il confine tra una condizione aggressiva ma che però non ha superato ancora la membrana basale e non è venuta a contatto con i vasi linfatici.

Io personalmente mi ricordo molto una frase di un politico americano, qual è il migliore apache? Quello morto, e così è la displasia, a me uno non può venire a dire ma però te la tieni la displasia, tanto questo è un fenomeno tranquillo lo controlliamo, e che ne so io.

Cioè come ha detto giustamente la dottoressa la biopsia è parte di un tutto, io non posso essere sicuro che più vicino lì non ci sia una condizione che in effetti abbia superato la membrana basale, quindi va assolutamente radicale e in particolare il patologo vi deve dire, ha il dovere di dirvi se i margini sono completamente liberi, se c'è o meno invasione endolinfatica perché da questo poi dipende il futuro trattamento del paziente.

Perché se io ti dico che c'è un'invasione endolinfata, non ci stanno santi, mi scusi il termine, deve andare direttamente dal chirurgo.

Perfetto, non per controbattere, per fare quindi, quando io, come molti sanno, io mi preparo prima di venire a presiedere o a moderare, non dico a farla per forza.

una review ultima

agosto 2015

ci dice che il basso grado

va sorvegliato

io sono assolutamente

vorrei che fosse chiaro

la mia filosofia rispecchia esattamente

quella del patologo

se la lesione tende

comunque ad evolvere

io comunque prima la tratto e meglio è

punto

però se la linea guida mi dice

sorveglianza

questo io sto dicendo

nel caso in cui mentre faccio

un'endoscopia

una radiofrequenza mi si buca un esofago

qualcuno mi può dire

ma chi te l'ha detto a te di operarlo

io sono perfettamente d'accordo

però devo ammettere una cosa

e dovrà ammetterla anche lei

che se sono state scritte tonnellate

di linee guida che rimangono

sulla carta, io per esempio

penso di più al problema di Francesco

di Antonio, di Giancarlo, a me quando mi vengono a dire

tutto questo problema della statistica

non mi interessa

se io ti ho detto che hai una displasia

e come vi ho dimostrato va solo avanti

a casa mia quello viene

trattato per

ecco per esempio il futuro è quello

dell'endoscopia da questo punto di vista

in lesioni inizialissime

non per ridurre il ruolo del chirurgo

per carità che verrà dopo e quindi non voglio

però effettivamente secondo me

e deve essere chiaro questo concetto

se io ti dico che hai una displasia ed è veramente

una displasia e quel lavoro degli olandesi

lo fa vedere

come vai quelli che sono andati soltanto avanti

quindi quelli vanno trattati dal mio punto di vista

vi posso dire un'ultima cosa

proprio in confidenza

tempo fa con il professor Ruggine

che voi conoscete tutti quanti

avevamo una discussione di questo tipo

dice però tu sempre con questa storia

dico Massimo scusa una cosa

ma se tu hai un focolare di displasia te lo tieni

ah no beh me lo faccio togliere

ecco questa è la risposta che volevo sentirmi dire