Storia naturale e fattori di rischio C. Formisano (Napoli)

In effetti aver scelto di parlare di esofago di Barrett in un congresso di chirurgia, affidando anche a molti chirurghi la trattazione di alcuni aspetti di questa patologia,

ma per primo è sicuramente una cosa utile.

Condivido tutto quello che è stato detto dall'inizio dell'introduzione, sia da Ferdinando Caffiro che da Ludovico.

In effetti noi ci troviamo davanti a un problema, l'esofago di Barrett, che rappresenta oggi come oggi l'unico reale precursore noto dell'adrenocarcinoma esofageo.

Vedete in calcio è quella che è individuata, diciamo classicamente, come una sequenza che parte dall'epitelio squamoso normale, passa attraverso l'esofagite da reflusso, la formazione di metaplasia, quindi di esofago di Barrett, la displasia e infine l'adrenocarcinoma.

Però le cose non stanno proprio così come sembrerebbe o come si è ritenuto, perché come cercherò di dimostrare, intorno all'esofago di Barrett ci sono ancora molte ombre, oltre che molte luci, molti punti che probabilmente andranno meglio precisati.

Sicuramente un'altra evidenza epidemiologica da cui partiamo è che in presenza di esofago di Barrett il rischio aumenta di 30-40 volte.

volte. Al netto dei cosiddetti casi sporadici precoci, l'incidenza dell'adrenocarcinoma

esofageo nei soggetti con l'esofago di Barrett è quantizzato, questi sono dati degli Stati

Uniti, però sono più o meno sovrapponibili a tutto il mondo occidentale, nell'ordine

di 5,3 casi per 1.000 abitanti all'anno. Non è nota la reale prevalenza dell'esofago

di Barrett, anche se nel mondo occidentale questa è stimata, a seconda degli studi,

da un minimo dell'1,6 o un massimo del 6-8% della popolazione. E questo perché, come

Come cercherò di dimostrare in effetti in letteratura non ci sono degli studi condotti su casistiche molto ampie, perlomeno quelli individuali, esistono però come vedremo delle meta-analisi che però come tutte quante le meta-analisi risentono del problema di essere state condotte in base a dati sicuramente non omogenei.

Ora tutto questo ha come obiettivo, sicuramente verrà fuori da questa sessione, l'identificazione di fattori di rischio potenzialmente modificabili che potrebbe ridurre l'incidenza dell'adrenocarcinoma esofageo.

Questo è l'obiettivo che noi ci poniamo nel momento in cui decidiamo di affrontare questo aspetto della patologia.

Ecco, questa per esempio è la meta-analisi a cui mi riferivo prima, è stata pubblicata quest'anno ed è una delle poche presenti in letteratura, sono stati presi in considerazione un enorme numero di studi, caso controllo prevalentemente, è stata condotta dal BOACON o BEACON a seconda di come uno lo vuole pronunciare,

che è un'istituzione, chiamiamola così, che fa capo al National Cancer Institute.

In effetti in questa meta-analisi sono state analizzate in maniera molto attenta

una serie di importanti aspetti che riguardano l'epidemiologia dell'esofago di Barrett

e anche contemporaneamente dell'adrenocarcinoma esofageo.

Perché è stato analizzato insieme sia l'esofago di Barrett che l'adrenocarcinoma esofageo?

Perché come poi cercherò di dimostrare alla fine,

In effetti non tutti gli aspetti epidemiologici che caratterizzano l'esofago di Barrett, noi poi ce li ritroviamo da un punto di vista dei fattori di rischio della storia naturale per quello che riguarda l'adrenocarcinoma esofageo. Ecco perché vi dicevo che sicuramente su questo argomento sussistono sicuramente delle ombre.

Fattori di rischio che sono stati riconosciuti per l'esofagoribarret possono essere così, diciamo, riassunti. Fattori demografici, l'ernia iatale, la malattia del flusso gastroesofageo, i nitrati, l'helicobacter pylori, l'alcol, il fumo, la dieta, l'utilizzo di alcuni farmaci come l'aspirina e i fans soprattutto, l'obesità e la composizione corporea, lo stato ormonale.

Io cercherò in rapida sequenza di analizzarli e poi trarre delle conclusioni definitive.

Allora, da un punto di vista demografico, sicuramente l'esofago di Barrett riguarda

popolazione superiore ai 50 anni, sicuramente è più interessata alla razza bianca e c'è

dimostrato ampiamente un rapporto maschi-femmine che è di 2 a 1, che già cominciamo a vedere

è un rapporto maschi-femmine molto diverso da quello che ritroviamo invece per l'adenocarcinoma

come esofageo. Questi fattori poi sembrano favorire non solo l'incidenza dell'esofago

di Barrett ma anche la sua progressione verso l'adenocarcinoma. In calcio io poi in ogni

diapositiva ho riportato come sempre tutti quanti i riferimenti bibliografici. Per quello

che riguarda l'ernia iatale, la lunghezza dell'esofago di Barrett altrettanto è stato

dimostrato e proporzionale all'entità del difetto iatale. Oltre il 90% dei pazienti

con esofago di Barrett presenta anche un'ernia iatale. Malattia di flusso gastroesofageo

lo sappiamo tutti, è considerato un passaggio abbastanza se non determinante ma certamente

importante nello sviluppo dell'esofago di Barrett e addirittura è stato anche dimostrato

che il 10% dei soggetti con malattia del flusso gastroesofageo è destinato nella propria

esistenza a sviluppare un esofago di Barrett. Ancora, quali possono essere le cause di questa

associazione? In effetti andando un po' più nello specifico, analizzando quelli che sono

dei dati più recenti della letteratura, sono stati tirati in ballo una serie di possibili

fattori sistemici associati alla malattia di reflusso gastroesophageo nel determinismo

del sofavori Barrett. Mi riferisco innanzitutto al ruolo che potrebbe svolgere l'acido retinoico,

all'espressione di diversi tipi di IGF che è stata dimostrata, alla espressione di un

gene, il CDX2, nella mucosa squamosa in risposta al danno indotto dagli acidi e dai sali biliari,

in particolare tra l'esossicolico.

Qual è quindi il ruolo degli acidi biliari?

Il ruolo degli acidi biliari è molto importante.

È stato dimostrato che aumentano i prodotti intermedi

dei processi cellulari di riduzione dell'ossigeno, i famosi ROS,

con un conseguente danno ossidativo del DNA e attivazione dell'NFKB.

Riducono anche l'espressione della cosiddetta manganese superossido di smutasi,

che è considerato uno dei scrimangers proprio dei ROS.

Il danno causato dagli acidi biliari può essere alleviato dall'uso dell'inertitil-L-cisteina,

che agisce proprio riparando il danno indotto dai ROS.

Acidi biliari che agiscono anche inducendo un danno cellulare citochine mediato

e attraverso l'attivazione delle espressioni di alcuni geni come il COX-2, il BMP4 e l'MUC2

possono determinare la proliferazione della metastasia intestinale.

Io su questo vado abbastanza rapidamente perché poi sarebbe potuto essere

un argomento di trattazione da parte di un biologo molecolare in maniera più specifica.

ancora il ruolo dei nitrati

anche questi si sono dimostrati direttamente correlati

come fattore di rischio per l'esofago di Barrett

nel senso che a contatto con l'acido cloridico

come già sappiamo

i nitriti si trasformano in nitrati

si trasformano in nitriti

e quindi possono diventare poi carcinogenici

a livello giunzionale

questo dato è stato anche confermato da studi in vitro

cioè che colture cellulari esofagee

trattate con nitrati

hanno presentato un aumento dell'espressione del GFR

l'helicobacter pylori

l'elicobacter pylori per quello che riguarda l'esofago di Barrett ha un ruolo, tra virgolette, potremmo dire protettivo,

nel senso che riduce il rischio di esofago di Barrett, probabilmente, chiaramente, perché nei soggetti con l'elicobacter pylori

è minore il rischio di malattia di flusso gastroesofageo.

L'alcol, a differenza di quello che succede per esempio con i pazienti, diciamo, per cui è dimostrato il ruolo dell'alcol,

i pazienti che poi sviluppano un carcinoma scomoso dell'esofago, per quello che riguarda il Barrett,

non sembra esserci una correlazione tra consumo di alcol ed esofago di Barrett.

Addirittura alcuni studi dimostrerebbero un ruolo, tra virgolette, protettivo

di un ammodico consumo di alcol nell'ambito di mezzo massimo un bicchiere al giorno di vino

rispetto a questa evidenza.

Correlazione invece tra fumo ed esofago di Barrett è stata dimostrata,

così come anche più frequente la progressione verso l'adrenocarcinoma nei fumatori

che presentavano un esofago di Barrett.

Questo probabilmente passa anche attraverso un ruolo di gerotossicità

svolto dai componenti, dalle sostanze presenti nel fumo

e è altrettanto sostenuto dall'evidenza di una maggiore prevalenza

di malattie del flusso carsoesofageo nei fumatori

e un aumento della quantità di nitrosamine che è presente nelle sigarette.

La dieta. Ancora la dieta è stata analizzata da diversi studi,

questi sono i più recenti.

Gli acidi grassi che contengono omega 3, i grassi polinsaturi,

le fibre, come la frutta, la verdura, la vitamina C, il beta-carotene, la vitamina E,

sono tutti associati a un minore rischio di esofago di Barrett.

Quindi una dieta con alto contenuto di frutta, verdura, pesce non fritto,

ha un ruolo protettivo rispetto a questa patologia,

se noi la confrontiamo con la classica dieta fast food, piuttosto che ad alto contenuto di carne.

I soggetti che assumono elevate quantità di grassi trans sono esposti a un maggior rischio di esofago di Barrett.

Barrett. Ancora, soggetti ad alto rischio di esofago di Barrett si possono beneficiare

di un ridotto consumo di carne rossa, un aumento del consumo di frutta e di verdura. In quei

soggetti, un'altra cosa importante, il ruolo delle fibre. Soggetti che assumono maggiore

quantità di fibre dimostrano un rischio di esofago di Barrett ridotto del 60-66%, probabilmente

perché si riduce l'incidenza della malattia del flusso grasso esofageo e per il fatto

che all'interno delle fibre è presente l'acido fitico che riduce la proliferazione cellulare

e promuove la poptosi.

Il ruolo dei farmaci.

Sarà dimostrato un ruolo, diciamo, tutto sommato protettivo

che nei pazienti che ad alto rispetto al rischio di sviluppare esofagoli Barrett

e nei pazienti che fanno utilizzo di aspirina e di FANS.

Non sembra esserci una riduzione del rischio per esofagoli Barrett

nei soggetti che fanno uso di FANS,

laddove questa riduzione esiste invece rispetto al rischio di adenocarcinoma.

Come agirebbero questi farmaci?

Modificando la risposta metaplastica all'infiammazione

inibendo la produzione di prostaglandini.

Obesità e composizione corporea, ancora anche qui ci sono delle differenze

come vedremo poi nella tabella finale rispetto a quello che sono i fattori di rischio

dell'adrenocarcinoma esofageo per quel che riguarda adesso il Barrett

nel senso che l'obesità non sembra essere un fattore indipendente di rischio

per l'esofagoli Barrett, nei pazienti con malattia di flusso gastroesofageo

non esiste un'associazione tra BMA e progressione dell'esofagoli Barrett

laddove è stato dimostrato un ruolo sicuramente più importante

dei valori della circonferenza addominale

che in entrambi i sessi sarebbe direttamente correlata all'esofago di Barrett

anche quando non è corretta in base al BMI.

Obesità addominale è un fattore di rischio indipendente

per la progressione dell'esofago di Barrett verso l'adrenocarcinoma.

Andendo un po' più nel dettaglio, le citochine IL6 e IL8

rilasciate dagli adipociti hanno dimostrato di svolgere un ruolo importante

nel processo di intestinalizzazione, così come la sindrome metabolica

è associata a un rischio di due volte maggiore sviluppare l'esofagoribarret

indipendentemente o meno dal fatto se sia presente una malattia di flusso gastroesofageo.

Lo stato ormonale in rettereatura al momento non c'è alcuno studio

su associazione tra ormoni endogeni ed esofagoribarret,

però ci sono dei dati che sembrano suggerire una correlazione

tra l'allattamento al seno e una riduzione del rischio di progressione

verso l'adenocarcinoma.

Qui diciamo di cui la disamina di quelli che sono tutti quanti i fattori di rischio che sono stati considerati. Ritorniamo adesso in conclusione a quella che era la meta-analisi di cui avevo parlato all'inizio proprio per poi confermare quello che dicevo, cioè alcune evidenze epidemiologiche che riguardano l'esofago di Barrett che ho testo e trattato non le ritroviamo esattamente negli stessi termini per quello che riguarda i fattori di rischio dell'adrenocarcinoma esofageo,

per cui probabilmente ci sono sicuramente, come dicevo all'inizio, delle zone d'ombra che andrebbero indagate.

In conclusione quindi possiamo dire che l'esofago di Barrett rappresenta il fattore di rischio importante

nello sviluppo dell'adenocarcinoma esofageo, la sua patogenesi è verosimilmente multifattoriale

e coinvolge le cellule dell'aggiunzione esofagogastrica, questo potrebbe spiegare perché alcuni pazienti,

soltanto alcuni pazienti con esofago di Barrett sviluppano un adenocarcinoma, fortunatamente,

Assolutamente nessuno di questi fattori patogenetici è in grado da solo di indurre una metaflasia completa, le vie metaboliche che regolano la morfogenesi intestinale e i fattori di trascrizione sembrano giocare un ruolo importante nella patogenesi dell'esofago di Barrett.

E infine una più approfondita conoscenza dei fattori di rischio per l'esofago di Barrett dovrebbe da una parte consentirci di identificare in maniera più chiara i soggetti maggiormente esposti, dall'altra individuale tra questi coloro che hanno maggiori probabilità di progressione verso l'adenocarcinoma.

Sarà così possibile intervenire per modificare tali fattori di rischio anche attraverso una variazione degli stili di vita.

E in questo senso, in conclusione, sicuramente i relatori che mi seguiranno ritorneranno sull'argomento, l'importanza delle linee guida.

E ricordo a tutti, a me stesso in particolare, quelle della società inglese di gastroenterologia, che sicuramente sono quelle eseguite anche in Italia,

che si discostano parecchio da quelle invece sono state individuate dai colleghi americani, a proposito dei quali è del tutto recente, proprio di pochi giorni fa, di 15 giorni fa, la pubblicazione delle linee guida dell'American College, alle quali probabilmente bisogna pure fare riferimento. Mi ringrazio.

Grazie Cesare, hai affrontato un tema complesso perché è difficile nell'ambito di una serie di fattori individuare quelli responsabili dell'esofago di Barrett ancora più complesso e poi la correlazione dell'esofago di Barrett con il cancro dell'esofago.

laddove evidentemente esistono delle correlazioni ma non come ben è detto delle equivalenze.

Se il cancro dell'esofago compare in misura minima o c'è un rapporto 10 volte inferiore rispetto all'esofago di Barrett, evidentemente una malattia che ancora non si conosce bene diventa complesso.

per valutare dei fattori predisponenti che comunque tu hai molto ben analizzato perché nell'ambito di una serie di fattori che vengono spesso imputati per queste patologie e per queste correlazioni, per queste evoluzioni, evidentemente hai messo dei punti importanti aprendo la strada a quello che sarà la necessità di approfondire un tema.

Perché quando ci sono molti fattori tra loro, molti dei quali evidentemente sono anche poco correlabili, poco identificabili, l'obesità, oggi l'obesità è diffusa, la malattia metabolica è diffusa, il fumo, ecco che farei chiarire anche sul tipo di alimentazione che noi tutti quanti eseguiamo, ecco che diventa effettivamente complesso.

Però non c'è dubbio che alcuni punti fermi in qualche modo le hai messi, la letteratura è purtroppo ingrata, è aperta all'attenzione ma non al voler mettere dei punti molto fermi.