I tumori colorettali ereditari B. Bonanni (Milano)

La prima relazione riguarda gli aspetti genetici dei tumori colorettali e quindi grazie Irene, ascoltiamo con interesse la tua relazione.

Grazie a voi, grazie per l'invito e buongiorno a tutti.

Allora, parlerò un pochino dei tumori colorettali, ovviamente è un campo estremamente ampio per cui mi sono concentrata in particolare su un paio di sindromi.

La prima cosa che volevo dire è che nelle mie consulenze mi capita spesso, voi lo sapete benissimo, ma con i pazienti le fake news che bisogna sempre smontare è questa poca chiarezza tra il concetto di familiarità e il concetto di ereditarietà.

I pazienti spesso confondono queste cose e quindi quando ci sono dei casi in famiglia nello stesso ramo sono automaticamente convinti di essere un caso ereditario.

Quindi la prima cosa importante durante una consulenza è far chiarezza tra la differenza tra familiarità, cioè la tendenza ad aggregarsi di alcune patologie in un nucleo,

e l'ereditarietà quando c'è proprio una trasmissione e quindi c'è proprio una conferma da un punto di vista genetico.

Parlando dei tumori del colon retto, possiamo dire che sulla totalità dei tumori del colon retto, soltanto una piccolissima parte in realtà sono associati a una sindrome ereditaria, circa il 3-5% dei tumori ereditari del colon.

Le caratteristiche nei tumori familiari sono l'insorgenza in età avanzata, generalmente dopo i 60 anni, dove non c'è una verticalità di regola, sono frequenti salti di generazioni e sono poco frequenti gli istotipi rari.

Ho diviso le due sindrome principali, quelle poliposiche dove troviamo la FAP, la MAP e le sindrome amartomatosi e quelle non poliposiche come la Lynch syndrome più conosciuta fino ad oggi come HNPCC ma si è rinominata col nome del medico che l'ha identificata per la prima volta,

che appunto non è poi così rara alla fine se venite uno ogni 350 casi e poi invece ci sono i colon familiari dove nonostante il test genetico non si trova nessuna mutazione nei geni oggi noti e quindi sono chiamati sindrome X.

X. La sindrome di Lynch appunto è la causa più comune di cancro ereditario del colon. È una

malattia genetica autosomica dominante con un'insorgenza precoce spesso prima dei 45 anni

localizzata frequentemente a destra e sono anche frequenti tumori sincroni e mitacroni. I geni

principali responsabili della sindrome di Lynch sono 5 e sono MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ed EPCA. Che

Che cosa caratterizzano questi tumori?

Il fatto che spesso, cioè è proprio così, c'è la mancata espressione della proteina corrispondente al gene costituzionale

e questi tumori hanno spesso una instabilità dei microsatelliti estremamente elevata.

La progressione neoplastica però è tendenzialmente più lenta rispetto ai tumori del colon sporadici.

questi tumori legati alla sindrome di Lynch hanno prevalentemente un istotipo mucinoso indifferenziato

c'è un abbondante aggregato linfomonocitario e sono anche infiltranti Crohn-like

però naturalmente è impossibile diagnosticare una sindrome di Lynch solamente dall'osservazione microscopica di un preparato istologico

Ecco, queste sono le NCCN, le linee guida americane, che sono estremamente interessanti, se poi volete andare a dargli un'occhiata, è interessante vedere come proprio a seconda del tipo di gene cambia anche la percentuale di rischio del tumore.

Il tumore colorettale nelle mutazioni MLH1 costituiscono un rischio del 50% contro il 4,5% della popolazione generale.

Questo all'età media di 45 anni.

Diminuisce molto, per esempio, per il gene PMS2.

È praticamente la metà, quindi la stessa mutazione nella sindrome di Lynch, a secondo di dove è posizionata, può dare un rischio estremamente diverso.

I principali organi a rischio nella sindrome di Lynch sono il retto, l'endometrio e l'ovaio.

Qui, come vedete, c'è segnata anche la mammella e c'è segnata anche la prostata.

È interessante notare che però questo è il 13% del rischio della popolazione generale

e il rischio stimato per la sindrome di Lynch è intorno al 12-17%, lo stesso vale per la prostata, come vedete.

Quindi in realtà nelle stesse linee guida non è chiaro se la mutazione dei geni del mismatch repair determina realmente un aumento di rischio del tumore mammario e del tumore prostatico.

Stiamo facendo uno studio in istituto dove stiamo proprio rivalutando questi casi proprio per vedere se effettivamente c'è una correlazione tra rischio mammario e sindrome di Lynch.

Questo è il PDTA a cui abbiamo collaborato insieme ad altri ospedali che sarà di prossima pubblicazione. Lo so che non è un congresso di oculisti, mi dispiace, la cosa è un po' piccolina, però questo è proprio per far notare come nella sindrome di Lynch i principali organi a rischio, abbiamo detto, sono il colon, l'utero e le ovaie, però in realtà ci sono altri rischi accessori e a seconda della situazione

vengono impostati i controlli ginecologici, quindi sulla base della storia familiare, sulla base della storia personale

e quindi poi se volete approfondire queste saranno di prossima pubblicazione.

Anche l'esame citologico delle urine perché abbiamo dei casi in cui c'è il rischio anche di tumori dell'apparato urinario.

Vi porto un caso clinico di sindrome di Lynch molto interessante.

Abbiamo visto questo signore di 65 anni con un tumore del retto A63 con questa storia familiare. Per noi che ci occupiamo di genetica la storia familiare precisa è essenziale. A questo signore abbiamo fatto il tumor testing, per cui abbiamo valutato l'instabilità dei microsatelliti, questo campione era stabile.

Abbiamo fatto l'analisi immunohistochimica e tutte e quattro le proteine erano presenti.

Per cui abbiamo detto, caspita, ma questa famiglia ha un colon qua, un pancreas che è comunque correlato.

Qui c'è questo ricordo di mammella e poi abbiamo un colon a 44 anni, possibile che sia un tumore che è sporadico.

Quindi abbiamo eliminato lui dalla famiglia e abbiamo considerato che comunque un tumore del colon a 44 anni è meritevole di approfondimento.

Per cui abbiamo fatto il tumor testing alla sorella. I microsatelliti erano instabili, non è stato possibile fare l'immunestochimica perché il materiale era inadeguato e abbiamo fatto il test genetico. Abbiamo trovato un'intera delezione dell'intero esone PMS2.

abbiamo fatto quindi il test di accertamento al fratello

che aveva le proteine espresse e l'instabilità non presente

e abbiamo trovato anche in lui una delezione di eterozigosi di PMS2

quindi se ci fossimo fermati solo a lui ci saremmo persi una famiglia Lynch

come potrei interpretare tutto questo?

l'abbiamo interpretato con il semplice fatto che se ricordate

o comunque se andate a vedere la tabella precedente che trovate nelle linee guida, il gene PMS2 ha una bassa penetranza e quindi molto probabilmente questo signore ha avuto un tumore sporadico in un soggetto che era comunque portatore di sindrome di Lynch perché una cosa non esclude l'altra.

Quindi questo è molto interessante. Invece andando a parlare delle poliposi, le distinguiamo fondamentalmente in polipiadenomatosi e amartomatosi e troviamo principalmente le FAP e le AFAP con la mutazione del gene APC e le MAP con la mutazione di Moai H, di cui non parlerò per malcanza di tempo, è molto più rara e per avere una MAP che si esprime veramente dobbiamo avere o una mutazione in omozigosi

o in eterozigosi composta perché è una mutazione recessiva, è una malattia ereditaria recessiva, mentre FAP e AFAP hanno una mutazione a carattere, una trasmissione a carattere dominante.

E poi abbiamo la poesieger legata a STK11, la poliposi giovanile principalmente a SMAT4 e BPMR1A e la sindrome di Cowden con la mutazione di P10.

La differenza principale tra FAP e AFAP è l'età di insorgenza dei polipi, molto prima succede nella FAP rispetto all'AFAP, il numero di polipi in una poliposi familiare possiamo avere centinaia, migliaia di polipi anche in tutto il tratto dell'apparato gastroenterico, compreso l'esofago, lo stomaco e il colon,

mentre nella FAP partiamo dall'avere almeno una decina di polipi che devono essere diagnosticati tutti nello stesso momento perché se uno inizia a 40 anni a fare una colonoscopia e arriva a 70 e in questi 30 anni ha fatto 10 polipi non puoi dire che è una FAP, deve avere una diagnosi nello stesso tempo.

E in particolare le FAP hanno questo grosso problema di formazione dei desmoidi, questo appunto come dicevo dai 100 in su fino a migliaia e la FAP invece è molto più moderata.

E qua uno schema proprio per farvi vedere come appiccica e dominante, proprio come si ribaltano la presenza di polipi e anche la comparsa estremamente più precoce, proprio si capovolge l'albero.

Sempre sulle linee guida americane trovate questo interessante schema che poi a seconda dei sottotipi non sono stata ovviamente a portarveli tutti perché sarebbe stato troppo complicato perché anche qui a seconda della storia familiare si fa una sorveglianza particolare.

Ma la cosa principale tra FAP e AFAP, che mentre con l'AFAP possiamo gestirla diversamente o anche rispetto alla lince, le FAP necessitano come prevenzione assolutamente la colectomia.

E siccome c'è l'insorgenza anche giovanile, si inizia già dai 10-15 anni a fare i controlli nei soggetti mutati.

E ovviamente anche in questo caso ci sono rischi di altre parti del corpo, compreso il tumore della tiroide per esempio. E quindi il grande dilemma è proprio questo, colectomia con il retto anastomosi verso una proctocolectomia totale, eccetera.

Anche qua vi porto un caso, come dicevo prima l'importanza estrema della storia familiare, vediamo questa donna di 30 anni che si rivolge a noi perché questa famiglia qua completamente silente racconta di questa mamma col tumore ovarico, quindi cosa pensi?

pensi a un BRCA2 con un tumore ovarico fondamentalmente, oppure anche a una lince se vuoi, però veramente qua non c'era assolutamente niente.

Per cui nel frattempo questa signora fa dei controlli, visto che qua c'è anche un tumore riferito del colon, sebbene a intera età,

questa signora ha un sacco di polipi. Riusciamo a recuperare della documentazione, viene scoperto che in realtà questo tumore ovarico era un tumore dell'intestino.

Facciamo il test e la signora ha una mutazione in APC, viene fatto il test al fratello, anche lui è mutato APC.

Quindi viene il grande dilemma, cosa fare con i figlioli, perché nella FAP c'è il rischio di tumore anche a partire dai 10 anni.

Quindi in accordo con i genitori, che tutte e due volevano fortemente il test ai figlioli, abbiamo fatto il test anche ai bambini,

La bimba più piccola è risultata portatrice, la bimba più grande un vero negativo e purtroppo anche il bimbo di 4 anni è risultato portatore della mutazione.

Ovviamente abbiamo deciso di aspettare per questa che è veramente troppo piccina, però come vedete il resto della famiglia è assolutamente silente.

Quindi è anche difficile capire la penetranza poi di queste malattie perché si dà sempre un range ma non siamo mai veramente in grado di decidere in quale momento della vita potrebbe manifestarsi la malattia. Come dicevo la differenza tra Moai Age e APC è proprio che APC è dominante quindi ha un effetto estremamente più forte rispetto alle mutazioni Moai Age che sono in realtà meno penetranti.

La mia relazione è finita, grazie.

Grazie Irene. Qualcuno ha domande? Io volevo chiederti quali sono i consigli che tu dai ai chirurghi generali nel momento nel quale si trovano a dover curare, a operare un paziente con un tumore del colon o del retto?

In quali casi secondo te noi chirurghi dobbiamo farci accendere la lampadina nel cervello e segnalare il caso ai genetisti?

Adesso per fortuna con le nuove linee della regione Lombardia c'è entrata la cosa del tumor testing e questo aiuta tantissimo perché vedere l'instabilità dei microsatelliti o almeno l'immunesto chimica permette già di selezionare perché come abbiamo visto mentre MLH1 dà un rischio, una manifestazione precoce di malattia, con PMS2 possiamo avere anche persone di 60 anni.

Quindi questo è già un grosso aiuto. Poi per il resto è molto importante l'età di insorgenza del tumore e poi per noi è veramente fondamentale la storia, la storia della famiglia e quindi siamo veramente noiosi fino alla morte ma quando ci arriva un paziente che ci racconta delle cose, noi chiediamo sempre gli istologici, è stato emblematico per quella signora scambiato per un tumore ovarico, in realtà era un tumore del colon,

Quindi cambia direttamente, se avessimo fatto BRCA1 e BRCA2 non avremmo trovato niente e avremmo perso magari per un po' di anni, prima che lei facesse una colonoscopia, una mutazione in APC.

Qual è l'età che lei suggerisce come cut off?

Per che cosa?

Per farsi accendere la lampadina?

Beh sicuramente prima dei 50 anni in generale, invece per la sindrome di Lynch per fortuna aiuta il tumor testing.

E quindi altrettanto importante però è raccogliere un'anamnesi familiare, oncologica, curata.

Sì, perché veramente io avevo iniziato a fare una raccolta di che cosa racconta il paziente al medico durante la visita, che cosa racconta poi quel questionario di familiarità che noi utilizziamo per raccogliere la storia di tutta la famiglia e cosa poi ci porta come documentazione.

A volte ci sono delle cose meravigliose, tutte le cisti ovaliche scambiate per tumori,

i tumori della cervice scambiati per tumore dell'ovaio, insomma è veramente importante.